Futuras Perspectivas en Quimioterapia

Maria-Grazia Mendoza-Ferri

ferrimgf@yahoo.fr

Nuevas estrategias son evaluadas diariamente en la investigación del desarrollo de compuestos químicos con propiedades antitumorales y que tienen menores efectos secundarios que los compuestos actualmente utilizados clínicamente. De hecho, en este momento solamente pocos compuestos químicos (particularmente a base platino) como el cisplatino, carboplatino y oxaliplatino están aprobados para su uso clínico. Estos compuestos presentan un uso limitado porque por un lado son eficaces solamente en ciertos tipos de cáncer y además tienen varios efectos secundarios en los pacientes, razón por la cual las dosis administradas son limitadas y en algunos casos, una resistencia a estos compuestos pueden manifestarse durante el tratamiento (1,2).

Una de las estrategias utilizadas con el fin de disminuir los efectos colaterales es la explotación del hecho de que las células cancerigenas presentan un pH más acídico comparado con las células normales. Así esta observación a dado lugar a la preparación de compuestos inactivos (conocidos como prodrogas) en condiciones de acidez fisiológica, pero que van hacer activados en un medio acido. La primera clase de compuestos a base de platino que han demostrado un comportamiento dependiente del pH tienen como ligando dos quelatos de ditiocarbonato de O-alquilo. Por ejemplo, el complejo tioplatino tiene dos grupos ditiocarbonato de O-etilo. Varios experimentos han demostrado que este complejo es activado en un medio acido a través de un proceso de apertura del anillo del ligando (2,3).

Otra estrategia desarrollada para superar el problema de los efectos secundarios es la utilización de un sistema de liberación macromolecular que va a trasportar y liberar el compuesto químico específicamente en los tumores. Dos categorías de sistemas están actualmente en estudio: el primero es el uso de nano-partículas que contienen el compuesto químico y el segundo es el manejo de polímeros (sintéticos o naturales) donde el complejo químico y el polímero son conectados de manera covalente. El primer complejo polímerico que está en evaluación clínica es el co-polímero de la doxorubicin-HPMA (HPMA= N-(2-hidroxipropil)metacrilamida). Estudios preliminares han mostrados que la dosis toleradas del co-polímero doxorubicin-HPMA por los pacientes son cincos veces mas elevadas que en el caso de la administración de la doxorubicin pura (4).

Por otro lado, la elaboración de compuestos a base de otros metales aparte del platino se ha desarrollado con mayor interés. En efecto, modificando el metal de transición se obtienen varias ventajas. Por ejemplo, las diferencias de afinidad del ligando, los procesos de hidrólisis, así como la cinética del complejo pueden tomarse en cuenta durante la preparación de nuevos complejos. En los últimos años, complejos a base de varios metales de transición como el arsénico, titanio, vanadio, rutenio, rodio o de oro se han preparado y sus propiedades antitumorales han sido evaluadas.

Particular atención se ha desarrollado para la preparación de compuestos de rutenio, porque presentan en general una baja toxicidad para el organismo, debido en parte a su semejanza con el átomo de hierro. En efecto, los compuestos a base de rutenio son capaces de interactuar con muchas biomoléculas como la transferrina y la albúmina y debido a que las células cancerigenas presentan un mayor numero de receptores a la transferrina, la incorporación de estos complejos es más específica en las células tumorales (5).

Los complejos a base de rutenio (III) o de rutenio (IV) son considerados “Prodrogas”, porque se observa que estos son reducidos en rutenio (II) preferentemente en las células tumorales, donde hay un fuerte ambiente reductor. Estas observaciones han sugerido el desarrollo de una nueva clase de compuestos a base de rutenio (II) conocidos como complejos de Rutenio(II)-Areno. Estos complejos presentan la típica geometría pseudo-octaédrica, llamada corrientemente estructura "mitad sandwich" o piano-stool, donde el grupo Areno que está coordinado a través de enlaces p ocupa tres sitios de coordinación. Este grupo puede ser un simple benceno o un benceno sustituido como por ejemplo el bifenil o el dihidroantraceno. El grupo p-Areno que está fuertemente conectado estabiliza el rutenio en oxidación +2. Además, la presencia del grupo Areno en el complejo permite dar un carácter lipofílico, que puede promover el transporte del complejo con las biomoléculas, así como aumentar su penetración celular (6).

Actualmente varios grupos de investigación trabajan en la preparación de estos complejos modificando tanto el Areno, así como los tres ligandos (X, Y, Z) con un centro metálico que puede ser reemplazado por metales como el osmio o el rodio para poder sintetizar complejos con actividades antitumorales teniendo pocos efectos secundarios. Este es el grial de los químicos que trabajan en el campo del cáncer.

Figura 1: Estructuras de los tres complejos a base de platino más utilizados en quimioterapia y estructura general de los Rutenio(II)-Areno complejos.

Referencias:

1) Wong, E., Giandomenico, C.M. Current Status of Platinum-Based Antitumor Drugs. Chemical Reviews 1999, 99, 2451-2466
2) Galanski, M., Jakupec, M.A., Keppler B.K., Update of the preclinical situation of anticancer platinum complexes: novel design strategies and innovative analytical approaches. Current medicinal chemistry 2005, 12, 2075-2094.
3) Galanski, M., Arion V.B., Jakupec, M.A., Keppler, B.K., Recent development in the fiel of tumor-inhibiting metal complexes. Current Pharmaceutical Design 2003, 9, 2078-2089.
4) Haag, R., Kratz, F. Polymeric therapeutics: concepts and applications. Angewandte Chemie, International Edition 2006, 45, 1198-1215.
5) Allardyce, C.S., Dyson, P.J., Ruthenium in medicine: Current clinical uses and future prospects. Platinum Metals Review 2001, 45, 62-69.

6) Yan, Y.K., Melchart, M., Habtemariam, A., Sadler, P.J. Organometallic chemistry, biology and medicine: ruthenium arene anticancer complexes. Chemical Communications 2005, 4764-4776