jueves, 14 de mayo de 2009

Futuras Perspectivas en Quimioterapia

Maria-Grazia Mendoza-Ferri
Nuevas estrategias son evaluadas diariamente en la investigación del desarrollo de compuestos químicos con propiedades antitumorales y que tienen menores efectos secundarios que los compuestos actualmente utilizados clínicamente. De hecho, en este momento solamente pocos compuestos químicos (particularmente a base platino) como el cisplatino, carboplatino y oxaliplatino están aprobados para su uso clínico. Estos compuestos presentan un uso limitado porque por un lado son eficaces solamente en ciertos tipos de cáncer y además tienen varios efectos secundarios en los pacientes, razón por la cual las dosis administradas son limitadas y en algunos casos, una resistencia a estos compuestos pueden manifestarse durante el tratamiento (1,2).

Una de las estrategias utilizadas con el fin de disminuir los efectos colaterales es la explotación del hecho de que las células cancerigenas presentan un pH más acídico comparado con las células normales. Así esta observación a dado lugar a la preparación de compuestos inactivos (conocidos como prodrogas) en condiciones de acidez fisiológica, pero que van hacer activados en un medio acido. La primera clase de compuestos a base de platino que han demostrado un comportamiento dependiente del pH tienen como ligando dos quelatos de ditiocarbonato de O-alquilo. Por ejemplo, el complejo tioplatino tiene dos grupos ditiocarbonato de O-etilo. Varios experimentos han demostrado que este complejo es activado en un medio acido a través de un proceso de apertura del anillo del ligando (2,3).

Otra estrategia desarrollada para superar el problema de los efectos secundarios es la utilización de un sistema de liberación macromolecular que va a trasportar y liberar el compuesto químico específicamente en los tumores. Dos categorías de sistemas están actualmente en estudio: el primero es el uso de nano-partículas que contienen el compuesto químico y el segundo es el manejo de polímeros (sintéticos o naturales) donde el complejo químico y el polímero son conectados de manera covalente. El primer complejo polímerico que está en evaluación clínica es el co-polímero de la doxorubicin-HPMA (HPMA= N-(2-hidroxipropil)metacrilamida). Estudios preliminares han mostrados que la dosis toleradas del co-polímero doxorubicin-HPMA por los pacientes son cincos veces mas elevadas que en el caso de la administración de la doxorubicin pura (4).

Por otro lado, la elaboración de compuestos a base de otros metales aparte del platino se ha desarrollado con mayor interés. En efecto, modificando el metal de transición se obtienen varias ventajas. Por ejemplo, las diferencias de afinidad del ligando, los procesos de hidrólisis, así como la cinética del complejo pueden tomarse en cuenta durante la preparación de nuevos complejos. En los últimos años, complejos a base de varios metales de transición como el arsénico, titanio, vanadio, rutenio, rodio o de oro se han preparado y sus propiedades antitumorales han sido evaluadas.

Particular atención se ha desarrollado para la preparación de compuestos de rutenio, porque presentan en general una baja toxicidad para el organismo, debido en parte a su semejanza con el átomo de hierro. En efecto, los compuestos a base de rutenio son capaces de interactuar con muchas biomoléculas como la transferrina y la albúmina y debido a que las células cancerigenas presentan un mayor numero de receptores a la transferrina, la incorporación de estos complejos es más específica en las células tumorales (5).

Los complejos a base de rutenio (III) o de rutenio (IV) son considerados “Prodrogas”, porque se observa que estos son reducidos en rutenio (II) preferentemente en las células tumorales, donde hay un fuerte ambiente reductor. Estas observaciones han sugerido el desarrollo de una nueva clase de compuestos a base de rutenio (II) conocidos como complejos de Rutenio(II)-Areno. Estos complejos presentan la típica geometría pseudo-octaédrica, llamada corrientemente estructura "mitad sandwich" o piano-stool, donde el grupo Areno que está coordinado a través de enlaces p ocupa tres sitios de coordinación. Este grupo puede ser un simple benceno o un benceno sustituido como por ejemplo el bifenil o el dihidroantraceno. El grupo p-Areno que está fuertemente conectado estabiliza el rutenio en oxidación +2. Además, la presencia del grupo Areno en el complejo permite dar un carácter lipofílico, que puede promover el transporte del complejo con las biomoléculas, así como aumentar su penetración celular (6).

Actualmente varios grupos de investigación trabajan en la preparación de estos complejos modificando tanto el Areno, así como los tres ligandos (X, Y, Z) con un centro metálico que puede ser reemplazado por metales como el osmio o el rodio para poder sintetizar complejos con actividades antitumorales teniendo pocos efectos secundarios. Este es el grial de los químicos que trabajan en el campo del cáncer.

Figura 1: Estructuras de los tres complejos a base de platino más utilizados en quimioterapia y estructura general de los Rutenio(II)-Areno complejos.


Referencias:

1) Wong, E., Giandomenico, C.M. Current Status of Platinum-Based Antitumor Drugs. Chemical Reviews 1999, 99, 2451-2466
2) Galanski, M., Jakupec, M.A., Keppler B.K., Update of the preclinical situation of anticancer platinum complexes: novel design strategies and innovative analytical approaches. Current medicinal chemistry 2005, 12, 2075-2094.
3) Galanski, M., Arion V.B., Jakupec, M.A., Keppler, B.K., Recent development in the fiel of tumor-inhibiting metal complexes. Current Pharmaceutical Design 2003, 9, 2078-2089.
4) Haag, R., Kratz, F. Polymeric therapeutics: concepts and applications. Angewandte Chemie, International Edition 2006, 45, 1198-1215.
5) Allardyce, C.S., Dyson, P.J., Ruthenium in medicine: Current clinical uses and future prospects. Platinum Metals Review 2001, 45, 62-69.
6) Yan, Y.K., Melchart, M., Habtemariam, A., Sadler, P.J. Organometallic chemistry, biology and medicine: ruthenium arene anticancer complexes. Chemical Communications 2005, 4764-4776




viernes, 1 de mayo de 2009

Tomografía por Emisión de Positrones (TEP)

Ana Carola Valdivia
Research PostDoctoral Fellow
Radiochemistry, PET Centre
University of Ottawa Heart Institute
anacarolavaldivia@hotmail.com

La Tomografía por emisión de Positrones es una técnica por imagen utilizada para determinar in vivo de forma cuantitativa procesos bioquímicos y fisiológicos por medio del uso de radiotrazadores.

Un radiotrazador es un compuesto al cual se le ha incorporado por medio de síntesis un isótopo radioactivo como ser: 11C (t ½ = 20 min.), 13N (t ½ = 10 min.), 15O (t ½ = 2 min.) y 18F (t ½ = 110 min.), los cuales son emisores de positrones. Estos isótopos son detectados a través de la energía que se libera en forma de fotones cuando un positrón y un electrón se aniquilan. Debido a que estos isótopos tienen una vida media muy corta es que deben ser producidos in situ.

Los centros de Tomografía por Emisión de Positrones se encuentran equipados con un ciclotrón, un acelerador de partículas cargadas, en el cual isótopos radioactivos como 11C, 13N, y 18F son producidos. Estos centros funcionan gracias al trabajo conjunto de las áreas de química, medicina, farmacia y física.

Uno de los usos principales del TEP es cuantificar el metabolismo en el miocardio. En personas que padecen de enfermedades del corazón este metabolismo es anormal, es decir que en ciertas regiones del miocardio existe muy poca absorción de glucosa. El radiotrazador utilizado en este caso es el [18F]-fluor-deoxiglucosa (FDG), un derivado de la glucosa en el cual un grupo hidroxilo ha sido reemplazado por un átomo de fluor radioactivo (Figura 1). El FDG se absorbe de forma similar que la glucosa en las células.

Figura 1. Radiosíntesis del FDG a través de una reacción de sustitución nucleofílica (SN1)

Para que una persona pueda ser sometida a un examen TEP es primordial que ésta este en ayunas, en este estado el metabolismo de la glucosa en el miocardio y en otros órganos, se encuentra suprimido y por lo tanto la fuente de energía en este caso proviene del metabolismo de los ácidos grasos. Una hora antes del examen el paciente es inyectado con glucosa y 45 minutos más tarde se le inyecta el radiotrazador (FDG), el cual ha sintetizado aproximadamente 30 minutos antes del examen y se procede con la toma de imágenes en una cámara TEP (Figura 2). En ayunas y al ser inyectados con glucosa se activa la producción de insulina en el páncreas y por lo tanto la absorción de glucosa. En estas condiciones el FDG es absorbido por un miocardio saludable mientras que poco en un miocardio isquémico y nada en el miocardio muerto.

Figura 2. Cámara de Tomografía por emisión de positrones (TEP).

Gracias a las imágenes obtenidas con el TEP es posible diagnosticar si el paciente necesita un transplante de corazón, una angioplastia o el tratamiento más apropiado.

Hoy en día nuevos radiotrazadores están siendo desarrollados y TEP ahora forma parte del descubrimiento, diseño y evaluación de nuevos fármacos a través de la cuantificación de los parámetros fisiológicos que se obtienen con las imágenes.

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